【科研】如何解讀nCov的傳染病學參數

前兩天我說nCov的基本參數還無法確定，現在有讀者問這件事的細節。我原本想直接在留言欄回復，但是越寫越長，乾脆把當前我的所知寫成博文。當然這裏的討論只限到二月初爲止的公共知識，隨時間有新的研究報告不斷公佈，會很快地被更及時、更精確的數據取代。

1）致死率。這有好幾個因素使得簡單拿死亡人數做分子、感染人數做分母，會產生很不準確的Nominal（名義上的）結果。

首先剛被感染的人還沒有機會讓病毒完成攻擊呼吸道的過程，所以有部分會在未來幾周死亡，這些案例應該加到分子上去，那麽Nominal數字就低估了致死率。但是反過來看，目前檢測器材還沒有完全普及，對肺炎死者必然會用上，但是對剛得病的就不一定了，尤其nCov似乎有相當機率會產生低症狀甚至無症狀的感染，所以感染人數很可能是被嚴重低估的，那麽Nominal致死率就是被高估了。

此外，致死率當然也和醫療能力有關聯。目前中國開始迅速而且大批地上綫更多的重症監護室，自然會把致死率壓低。

總之，最新的Nominal致死率是2.2%，我估計高估的效應比低估的強，所以真實的致死率可能是百分之一點多；隨著更多醫療資源被投入，還會繼續走低。

2）潛伏期，目前傳説有短到一天的案例，也有號稱是兩周的報導（例如美國的案例）。其實如果有相當部分的被感染者是完全無症狀的，那麽就相當於潛伏期是無限（精確來説是等同痊愈所需的時間，但這也是目前未知的）。最糟糕的是，nCov在潛伏階段就有傳染力（例如在德國，第一個白種人患者在得病的第二天，還完全沒有症狀就傳給第二個人，得病的第三天傳給第三個人），再加上潛伏期的長短不定，都會使得防治和隔離額外困難。

3）傳染力。一般學術界用R0，也就是每個病人會傳染給幾個下一代的病人，但是這其實是一個單一用途的變數，方便表示防治疫情的進程用的。而想要理解全局的人，就必須先瞭解R0的局限和特性。

首先，因爲同樣的R0（例如是1，亦即一個病人在整個患病期間會傳給另一個病人，那麽顯然感染人數會穩定在一個特定數字上）可以有不同的時間尺度，在實際上會是不同的流行模式。假設病毒A（想想HIV）需要十年才痊愈、病毒B（流感）只要十天，那麽即使R0都是1，原始感染人數都是1000，十年之内，病毒A只會傳染給另外一代1000人，而病毒B卻會傳染365代，也就是365000人，這顯然是兩回事。

除了忽略了時間尺度之外，R0的另一個毛病在於它是一個實驗性的總結參數，包含了人類社會對病毒的天然反應和防治努力的結果，並不純粹代表病毒本身的能力，所以會隨地區和時代而變化。例如美國流感在近年的平均R0是1左右，但這是流感已經每年流行（所以群衆都有部分天然抵抗力）、社會普遍打疫苗還有現代衛生常識的後果，所以只看美國所公佈的R0，然後說流感的傳染力很低，就太過天真了。

R0還有另一個問題，就是在一次流行的後期一定會低下去，否則就會成指數無限成長擴散，而全球人口卻是有限的；所以其實是流行初期的數值比較有參考價值。

因此我們要拿nCov來和其他流行疾病作傳染力的比較，除了看學術界計算的R0之外，還必須考慮以上這些因素。在現在資料還很稀缺的階段，實在不可能準確判斷；至於兩個月前剛爆發的時候，那就更加非人力所能及了。

把這三個主要參數放在一起，nCov是一個什麽樣的流行傳染病呢？我想這是所有人都會有的疑問，爲了方便不是理工科出身的讀者理解，我在此破例做一個含糊的總結評論，包括沒有很强證據、但還是有若干事實根據的主觀臆測（亦即不是我平常敘事99+%準確、預測則有90%信心的標準；這裏是50%信心的平衡估算），大家姑妄聽之，參考一下，不要當作真理教條。

我估計，nCov是介於SARS和流感之間的一種病原，致死率比SARS低一個數量級，比流感高一個數量級（請注意，近年來流感的致死率低於1/1000，部分原因是醫學界有豐富的經驗，治療過程已經完全優化）。傳染力略弱於流感，而遠高於SARS。這樣的特性，可能就像古代流感剛開始肆虐人類時一樣；如果nCov沒有像SARS那樣被完全撲滅（這基本要看中國是否成功了；從這個角度看，人類這次很幸運，如果nCov發生在大多數其他國家例如印度，那麽從一開始就是沒有希望的），而是如流感一樣散佈到全球，在低峰期躲到角落，每隔一段時間重新流行，那麽在幾代人之後，nCov應該會演化出更强的傳染性和更低的致死率。換句話說，就會成爲另一類流感式的年度事件。

我猜測，目前中國政府防治nCov的努力中，所遭遇到最麻煩的病毒特性是它的潛伏期彈性太高，而且無論是否有症狀就能人傳人；這使得辨認患者和隔離檢疫都很容易有疏漏。我們在觀察疫情持續增速擴大的過程中，難免會有情緒上的恐慌和挫折感，然後想要發泄到最明顯的責任者身上。但是事實上，nCov天生就是比SARS遠遠更難以防治的病毒；在客觀上理解政府所面臨的困難，有助於平息自己的情緒，避免負面的社會影響。

【後註一】發稿還不到一天，我在正文裏所提的德國論文（即宣稱證實了無症狀傳染的那篇報告）已經被質疑，所以不再能視爲證據（但這並不代表反面敘述是對的，因爲中、美也有類似的報導）。正如我在留言欄反復强調的，事件還在發展中，即使是用心良好的研究，也會有很大的機率出錯，這裏就是一個例子。

【後註二】剛剛收到最新一期的《經濟學人》，發現他們的頭條文章（參見https://www.economist.com/leaders/2020/01/30/will-the-wuhan-virus-become-a-pandemic）居然有不少結論和本文類似，讀者可以去參考比較。 我覺得蠻有趣的是，幾周前《經濟學人》正面報導中國防治疫情的時候，唯一的批評是武漢封城太過嚴苛；現在他們改成抱怨封城宣佈之後還留下八個小時才開始執行，以致有一百萬人外逃。

【後註三】今天是2020年二月7日，在網上等China CDC的新報告等了兩個鐘頭，老是不更新，他們居然是過周末去了，唉。還好有英文網站也提供最新統計（參見https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-cases/）。不論如何，昨天和今天連續兩日新增確診數目明顯低於從一月22日（對應著春運高峰所帶來人口流動的影響）開始直綫上升的近似綫；這是一個好兆頭，或許防治工作終於開始頓挫病毒的擴散攻勢，未來一周甚至可能會開始壓縮病毒的生存空間。

【後註四】在SARS之後，國務院下令建立了“中國傳染病疫情和突發公共衛生事件網絡直報系統”，但是這個系統在nCov疫情中明顯地並沒有發生作用。根據《觀察者網/風聞》上的文章（參見https://user.guancha.cn/main/content?id=239452&s=fwzxfbbt），原因是這個直報系統只能報告已知病原的傳染病疫情；換句話說，雖然硬件建設了，軟件的設計卻先天就排除類似SARS的新傳染病。這聽來實在是一個匪夷所思的疏失；當然，目前沒有實證，與其矛盾的消息也很多，例如這篇https://user.guancha.cn/main/content?id=241167&s=fwzxfbbt，宣稱一切直報按照計劃順利運作，但是來自中央的專家壓低疫情的嚴重性，以致隔離防疫的決定被拖了兩周（2020年三月註：此事已被澄清，是湖北當地的主管有意欺瞞中央專家組；不過直報系統沒有應用在“未知肺炎”上，已經有佐證，參見https://www.guancha.cn/hushanlian/2020_03_05_539943.shtml）。我個人覺得這些説法只能算是傳言，不能當作證據來引用。

【後註五】從二月9日的資料可以看出防治COVID-19（新冠肺炎，這個傳染病的正式名稱；病毒本身的學名是SARS-CoV-2，但是我也可能會繼續沿用nCov）的工作甚有成效，不過節後復工在即，將會帶來新的壓力。

【後註六】二月26日來自武漢的新論文，發現CT Scan比基因檢測（RT-PCR）要準確的多：前者的靈敏度是97%（亦即假陰性只有3%），而後者靈敏度是75%。

【後註七】三月16日法國衛生部長宣佈該國研究人員的初步結論：發現使用退燒藥（Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs，NAIDs）會增高重症和死亡機率。

【後註八】傳染病學發展至今，已經有很精確的模型；這些模型也可以反過來和實際觀察到的既有數據作比較，用來反推一些無法直接測量的參數。三月16日幾位在歐美名校教書的華裔學者在《Science》上發表了一篇新論文（參見https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/13/science.abb3221），得出在一月23日武漢封城那天，確診人數只佔實際病例總數的14%（大約1/7），這和COVID-19的重症比率很類似。那86%未被確診的輕症或無症狀病患，如果沒有封城以及其他各種全面並嚴厲的檢測和隔離，絕對會加速疫情在全國和全世界的快速散佈；可惜歐美沒有好好把握中國爭取來的6周額外準備時間。

【後註九】上面提到法國衛生部建議COVID-19病人不要使用NAIDs，已經得到WHO和加拿大研究機構的支持，不過仍然有待大規模雙盲實驗的驗證。這些對NAIDs的疑慮，部分來自100多年前西班牙流感的經驗；當時Aspirin（1899開發的第一代NAIDs）被普遍使用，尤其在1918年十月的第二波流行中死亡率忽然躥升，一直有人認爲是源自九月之後Aspirin被大量供應的結果（參見https://academic.oup.com/cid/article/49/9/1405/301441）。目前可以確定的是，1918年用來治療Spanish Flu所下的Aspirin藥量，遠超今日的安全上限；而Aspirin過量中毒，本身就會傷肺。

【後註十】剛看到很有意思的一篇文章，介紹防護口罩（Respirator，不是面具，Mask）的歷史：https://www.fastcompany.com/90479846/the-untold-origin-story-of-the-n95-mask，它說最早的對病原體能有效隔離的醫療用防護口罩，是1910年中國東北鼠疫期間，由伍連德博士所發明。他因爲第一個確認那次鼠疫以飛沫傳染爲主，所以自製了防護口罩來保護醫療人員；有一個法國醫生拒絕接受中國人的研究結論，兩天後就挂了。1918年西班牙流感期間， 防護口罩被廣汎使用，但之後西方人就逐漸忘記口罩的防疫作用，到了1972年，是爲了工業防護（例如石棉），3M才開發了現代的N95口罩。

根據這篇文章，反復使用後的N95並不會泄露病毒，但是通氣量遞減，最終失去實用性。

伍連德博士原本是出生在馬來西亞的華僑，他後來建立了中國最早的現代防疫體系，也成爲第一個被諾貝爾獎提名考慮的中國人。抗戰期間為躲避日軍，回到馬來西亞，1960年過世，哈爾濱有他的紀念館。

【後註十一】有關退燒藥（參見《後註七》和《後註九》）對免疫系統的不利影響，本周（今天是2020年三月30日）又有了一些新的論文結果，雖然還沒有被大規模的雙盲實驗證實，但我覺得很合理，值得參考。他們發現新冠病毒似乎能夠在感染的初始階段，規避或抑制先天免疫系統（Innate Immune System，指免疫系統裏不針對特定病原體的部分，例如白血球；針對特定病原的叫做Adaptive Immune System，後天免疫系統），而先天免疫系統是人體對抗全新病毒的第一綫，被規避/抑制便導致較長的潛伏期，給予病毒更多的時間深入肺泡，等到免疫系統終於被激活時，不但戰役規模更大，也更可能反應過度，產生所謂的Cytokine Storm，外觀的症狀就是ARDS，急性肺炎。年紀越輕，則先天免疫系統越强，即使病毒多得了幾天擴散的機會，仍然有大機率能將其迅速壓制，這是新冠死亡率隨年齡遞增的原因。至於發燒，則是提早激活先天免疫系統的重要機制（尤其是會刺激人體生產Monocytes，單核白血球）；使用退燒藥等於幫助病毒抑制先天免疫系統，間接地提高了重症和死亡的機率。

【後註十二】2020年四月1日《Nature》的一篇新論文（參見https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x），進一步證實新冠的人傳人能力的確已經高度優化。他們發現雖然新冠病毒以攻擊下支氣管和肺細胞著稱，它也能輕易傳播到上呼吸道，然後在那裏大量繁衍，其結果是更强大的飛沫傳染力，而且在症狀似乎痊愈之後，飛沫中的病毒（換句話説，很可能有傳染力）仍然繼續存在一段時間！

【後註十三】2020年四月4日《經濟學人》刊出一篇報告（參見https://www.economist.com/graphic-detail/2020/04/03/covid-19s-death-toll-appears-higher-than-official-figures-suggest），發現在他們研究的意大利、法國和西班牙五個省份裏，今年比起往年的額外死亡人數，都大約是官方新冠病死數據的兩倍。這很可能是因爲死在家中、路上和療養院裏的老人，並沒有在死後接受檢測，所以未被包括進入統計數字内。這和中國的情況有相當大的不同。

上圖中，灰色是往年的平均死亡人數，紅色是官方的新冠病死人數，橙色是未明原因的額外死亡。